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9月27日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Science》（《科學(xué)》）以研究論文（Research Article）的形式在線(xiàn)發(fā)表了國藥集團所屬新型疫苗國家工程研究中心科研團隊的最新科研成果《基于柔性區域改造的RSV F蛋白融合前構象穩定性突變設計》（Mutating a flexible region of the RSV F protein can stabilize the prefusion conformation）。該項研究利用計算結構生物學(xué)交叉學(xué)科技術(shù)，提出了基于變構調控的呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白融合前構象穩定性突變設計新策略，為更多疑難病原體疫苗的抗原優(yōu)化設計提供了具有前景的新思路和新技術(shù)。

國藥集團牢牢把握新時(shí)代、新征程中央企業(yè)的新使命新任務(wù)，把科技創(chuàng )新擺在“頭號工程”的重要位置，切實(shí)加強應用基礎研究，全力攻關(guān)源頭底層技術(shù)，努力鍛造國家戰略科技力量。本篇論文的研究成果已應用于具有獨立自主知識產(chǎn)權的重組RSV疫苗產(chǎn)品的研發(fā)，目前已完成臨床前研究。

呼吸道合胞病毒（RSV）是導致嬰幼兒、老年人嚴重呼吸道疾病的主要感染因素之一。RSV表面的F蛋白介導病毒與宿主細胞的膜融合過(guò)程，是疫苗研發(fā)的重要靶抗原。RSV F蛋白存在兩種構象狀態(tài)，中和活性強的融合前構象（pre-F）不穩定，會(huì )自發(fā)轉變?yōu)橹泻突钚匀醯娜诤虾髽嬒螅╬ost-F）狀態(tài)。因此，如何將RSV F蛋白穩定到pre-F構象狀態(tài)，阻止構象轉變過(guò)程的發(fā)生是其作為靶抗原進(jìn)行疫苗研發(fā)的關(guān)鍵。

將蛋白質(zhì)鎖定到特定構象狀態(tài)的常用策略是直接穩定其發(fā)生大幅度結構轉變的區域。本研究利用計算結構生物學(xué)技術(shù)，對RSV F蛋白的結構及其動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了計算分析，識別出與其大幅度構象轉變運動(dòng)相互耦合的關(guān)鍵調控區域，在此基礎上提出了基于變構調控的抗原穩定新策略。通過(guò)對構象轉變關(guān)鍵調控部位的突變設計，構建了多個(gè)RSV F蛋白突變體，利用體外實(shí)驗和動(dòng)物體內免疫實(shí)驗，驗證并篩選獲得了一款優(yōu)選突變體抗原用于疫苗研發(fā)。

動(dòng)物免疫實(shí)驗顯示，國藥集團科研團隊設計的RSV F蛋白突變體具有良好的免疫原性，且對A、B兩種亞型RSV病毒均具有良好的中和活性。在棉鼠攻毒實(shí)驗中，該突變體抗原也表現出良好的免疫保護效果。通過(guò)冷凍電鏡解析獲得了改造后抗原的空間結構，證實(shí)了所設計的突變體蛋白成功穩定于pre-F構象狀態(tài)。該研究顯示出計算結構生物學(xué)技術(shù)在疫苗抗原優(yōu)化設計中的指導性作用，表明國藥集團在聚焦源頭創(chuàng )新，產(chǎn)學(xué)研深度融合等方面已取得初步成效。

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科技創(chuàng )新部供稿